谢晶曦（药物化学家）

　　谢晶曦的生平概述

　　谢晶曦，1924年9月出生于江苏省无锡县的一个小村谢巷。小学六年级时，日本侵略军在上海发动侵略中国的松沪战役，家乡被日本侵略军放火烧成废墟，十几岁的他在沦陷区忍受着亡国奴的耻辱。后随父亲所在的抢救抗日伤病员的九五后方医院，从湖南长沙转辗搬迁到湘西，沿途不断遭到日机狂轰滥炸，到处是断垣残壁，血肉横飞，惨不忍睹，给他少年的心灵留下深深的烙印。

　　1939年他进入由重庆国民政府在湖南邵阳筹建的国立十一中学，教室和校舍建在竹篙塘小镇的祠堂里，周末集体上山打柴，搬运粮食。每餐仅有青椒和有限的糙米果腹，学习环境十分艰苦。他的中学生涯就是这样度过的。快将完成学业之际，日本侵略军又大举进攻华南，全校师生连夜负笈翻过雪峰山大撤退。1945年高中毕业后，日本侵略军投降，举国欢腾，他本可回乡但因家庭经济拮据，便到茄子岭兵工子弟小学教书。1946年才乘木船返回老家。同年考入南京药学专科学校。抱着要改变国家落后挨打状况的强烈爱国热情，积极投身反内战、反迫害的学生运动。南京解放前夕，在地下党的领导下加入护校反搬迁斗争，有效的阻止了在校师生员工及资产的流失。1949年南京解放时，他在地下党组建的学生会担任秘书长。毕业前夕他带头参加上海嘉定第二十军防治血吸虫病工作。解放军舍己救人的崇高品德、贫苦农民对党的淳朴感情均对谢晶曦的思想触动很大。他发誓要用自己所学为改变中国缺医少药贫穷落后的面貌尽力。

　　1951年进入卫生部所属的中央实验院，后改制为中国医学科学院药物研究所。从此他以毕生的精力，坚持不懈地为创制新药而奋斗不息。50年代他根据国家需要曾从事抗血吸虫药的研究，共合成20多个锑剂和非锑剂的抗血吸虫化合物。以及对中药丹皮抗高血压成分和猪毛菜降压有效成分的研究。60年代结构组组建之后，他集中精力于中草药化学成分的结构测定和全合成研究，先后完成一叶萩碱、南瓜子氨酸、萱草根素、川楝素、异川楝素及丙果花椒酰氨等有效活性物质的结构测定工作。全合成了当时临床急需的山莨菪碱。完成了樟柳碱的立体结构测定和全合成。以优异的科研成果和苦干精神于1977年获医科院及药物所先进工作者奖。70年代后期，为征服肝炎，他带领课题组经不懈努力，在五味子丙素全合成中研制出治疗慢性肝炎的新药联苯双酯。他勤奋钻研业务，努力学习政治理论，不断改造自我。1980年56岁的他光荣地加入了中国共产党，实现了他孜孜以求的夙愿。从此他更是一发不可收地为中国新药的研发竭尽全力。

　　他还将波谱新技术应用于药学研究上，也取得一定成就。1973年-1984年间在全国各省大专院校、药物研究机构开办的学习班上，他结合自身实践，深入浅出的传授波谱新技术，对全国药学界新技术的普及提高和专业人才的培养起到积极推动作用。他多次参加国际会议，进行中草药研究的对外学术交流，并受德、法、日三国制药公司的邀请，参加考察，洽谈业务。由于中国当时没有专利保护，消旋山莨菪碱、樟柳碱、联苯双酯和丁基苯酞等引起国外药界瞩目的新药未能走出国门。他在日本两次做有关中草药研究开发新药的专题报告，引起与会学者极大兴趣和重视，冈山大学授予他荣誉奖章。

　　谢晶曦的医学成就

　　一、医疗设备发挥创新精神，全合成消旋山莨菪碱

　　山莨菪碱(anisodamine)是从茄科植物山莨菪(Anisodus tonguticus(Max，)Pasch)中分离出的一个活性成分。它具有扩张微小血管，改善微循环的作用。1965年北京流行小儿脑炎时，友谊医院儿科用天然山莨菪碱抢救暴发型流行性脑膜炎和中毒性痢疾等急性休克病儿疗效显著，用药量急增。但从植物提取受原料等因素限制，药品供不应求。全合成因此被提上日程。但从化学角度考虑，该药合成难度大，当时有观点认为，即使合成出来，光学异构体多，也不会有疗效，更不可能批量生产。面对临床急需，谢晶曦不计个人得失，承担起全合成山莨菪碱这一迫切而难度又十分大的任务。

　　天然山莨菪碱的化学结构为托品酸-6β-羟基-3α-托品酯。分子中手心中心多，而且分子母核的6位是游离的平展羟基，3位却是一个体积较大的直立酯基侧链。整个分子的三维空间取向决定其生理活性。因而人工合成时，将酯基侧链定向地引入分子母核3位的直立键，是对化学合成山莨菪碱的最大挑战。从合成的角度分析，大的基团处于平展键要比直立键稳定，应是反应中的主产物。针对这一难题，谢晶曦设计一条新路线，用位阻小的乙酰基先将6位平展羟基保护，然后才形成3位直立羟基，迫使其进行酯化，最后再水解脱去保护基，从而得到符合立体要求的消旋山莨菪碱。为了给临床提供充足的药源，他不顾文化大革命时期的处境，一心扑在工作中，经常只身到北京药厂协助技术人员解决放大试制过程中出现的各种问题，尤其是最为关键的酯化和水解二步反应。经3年反复精细的摸索，终于找到了适合大量投产的工艺规程，使得合成山莨菪碱的产量从数公斤上升到数百公斤。成本由每公斤6000元下降到700元，实现了工业化生产。山莨菪碱的全合成成功，解决了临床用药的实际问题，为解除病人痛苦，挽救病人生命做出了贡献。该成果无偿转让给北京制药厂和杭州民生药厂。30多年过去了，谢晶曦研制开发的新药消旋山莨菪碱，在治疗微循环障碍性疾病方面起着积极作用。病种越用越多，并已推广到全国县级以下的医疗单位，取得了巨大的经济效益和社会效益。该药已载入国家药典。

　　随着人们对手性药物认识的不断深化，谢晶曦对山莨菪碱的研究也不断向纵深发展。合成的消旋山莨菪碱是4个立体异构体的混合物，他指导研究生用化学拆分和立体选择性合成的方法，制备出4个立体异构体纯品，探讨M胆碱受体的构效关系，确定分子中主环6位“S”构型是具备强活性的关键。为此类手性新药的研制奠定了基础。

　　消旋山莨菪碱的合成化学和生产工艺均处国际先进水平。该药1981年获国家发明二等奖(含天然山莨菪碱)。

　　二、创制抗胆碱药氢溴酸樟柳碱

　　科学研究的生命力在于不断进取，谢晶曦在取得消旋山莨菪碱研究成果之后，于1970年至1981年间，继续与药理和植物化学家合作，又成功研制出另一个中国首创的新药氢溴酸樟柳碱。药理实验表明，该生物碱能使平滑肌松弛，解除血管痉挛和增加脑血流量。临床上用于脑缺氧昏迷病人的催醒，治疗血管神经性头痛、眼底血管痉挛性疾病和运动病。经在5级以上海浪中做防晕船试验，其防晕率高于国内外同类药品，并有不影响工作能力的优点。在航天事业中将有较好的应用前景。

　　樟柳碱是继山莨菪碱之后，从青藏高原植物唐古特山莨菪中分离出的另一个单体。在谢晶曦主要负责下测定了它的化学结构，通过一系列立体专属性化学降解反应，确定侧链上手性碳为“S”构型。论文“左旋樟柳碱和左旋樟柳酸绝对构型的研究”在中、英文版的《中国科学》B辑发表，入选《中国科学技术文库》。他先后设计3条樟柳碱全合成路线均获成功。其中最具生产潜力的一条是以稳定的3α-羟基-6-莨菪烯，与位阻较小的乙酰托品酰氯反应。这条路线的优点之一是在酯化反应中能自行消除分子内乙酸保护基，直接得到重要中间体-3α-阿托酰氧基-6-莨菪烯，再经二步反应合成樟柳碱。另一优点是克服了其他路线中在酯化反应时6，7位环氧容易开裂的致命缺点，从而提高产率，适合工业化生产。在此基础上他又指导研究生完成了手性樟柳碱的全合成研究。

　　谢晶曦在研制该药的过程中，不仅限于实验室的研究工作，还深入到辽宁省熊岳县基层医疗单位，在一线参与抢救大量有机磷农药中毒者，掌握第一手资料，以改进药品性能。在四川成都制药一厂工程师配合下，经过长达10年的努力，樟柳碱成为中国首创的新药。该项研究成果于1983年获国家发明三等奖。